近日，我院梁承远教授课题组与广东医科大学附属医院夏娟博士合作，在抗多药耐药菌小分子药物研发方面取得最新研究成果，以题为“Discovery of Quaternized Pyridine-Thiazole-Pleuromutilin Derivatives with Broad-Spectrum Antibacterial and Potent Anti-MRSA Activity”作为封面文章发表在最新一期药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry。

研究简介：课题组基于截短侧耳素类抗生素独特的抗菌作用机制，将优势片段引入分子骨架中并结合季铵化修饰策略设计合成了一系列新型的季铵盐型截短侧耳素衍生物。其中，候选化合物10b对多种临床分离耐药菌如耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CR-AB)等显示出优异的抗菌活性（MIC= 0.0625-2 μg/mL），大幅优于已上市截短侧耳素类抗生素瑞他莫林，并对五种临床分离的MRSA的抗菌活性优于临床一线治疗药物莫西沙星。10b还显示出优异的抗支原体活性，对鸡毒支原体、人肺炎支原体等的抑制活性是泰妙菌素的10-100倍以上。在小鼠MRSA全身感染模型中，10b能够有效提高感染小鼠的存活率，显著降低病理组织的细菌负载量，改善病理组织的炎症情况，体内药效显著优于上市药物沃尼妙林。

通过激光共聚焦显微镜以及场发射扫描电镜等手段探究10b的抗菌机制。结果显示，在已上市的截短侧耳素类抗生素共同作用机制基础上，10b还能够通过破坏耐药革兰氏阴性菌的生物膜与细菌细胞膜来发挥抗菌作用。

药代动力学与毒理学研究的结果进一步表明10b有潜力成为高效低毒的抗多药耐药菌与支原体感染的广谱抗菌药物。该成果目前已申请中、美、日发明专利十余件，部分已获得授权。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c02135